Sztuczne systemy immunologiczne -
zastosowanie w optymalizacji kombinatorycznej

Anna Świtalska

>> Spis treści << następny rozdział >>

1. Naturalny system immunologiczny

Wprowadzenie

Naturalny system immunologiczny stał się w ostatnich czasach inspiracją do tworzenia algorytmów obliczeniowych bazujących na jego podstawowych mechanizmach, stanowiących składowe sztucznych systemów immunologicznych. Przed przystąpieniem do modelowania takiego systemu warto poznać mechanizmy zachodzące w naturalnym systemie immunologicznym oraz podstawowe pojęcia z dziedziny immunologii. Naturalny system immunologiczny, określany także jako system odpornościowy, ma za zadanie organizowanie ochrony żywego organizmu przed działaniem obcych struktur. Ogół tych struktur o charakterze chorobotwórczym określa się jako patogeny. Natomiast wszystkie te struktury, które wywołują reakcję immunologiczną, nazywane są antygenami. Należy zaznaczyć, że antygen niekoniecznie musi być obcą strukturą, reakcję immunologiczną mogą wywołać także własne struktury, czemu przeciwdziałają mechanizmy tolerancji immunologicznej. Uogólniając, zasada działania systemu immunologicznego polega na rozpoznawaniu antygenów na zasadzie swój - obcy i eliminowaniu tych drugich. W rozpoznawaniu i eliminacji obcych organizmów uczestniczy kilka typów komórek immunologicznych, które krążąc swobodnie w płynach ustrojowych tworzą rozproszony system obronny organizmu.

Architektura naturalnego systemu immunologicznego

Naturalny system immunologiczny można przedstawić jako model warstwowy [11], przy czym każda warstwa odnosi się do kolejnych poziomów ochronnych i prezentuje różny stopień zaawansowania. Model ten został przedstawiony na rysunku 1.1.
Pierwszą warstwę reprezentuje skóra, jako podstawowa bariera ochronna.
Drugą jest warstwa fizjologiczna (pH, temperatura), która stwarza niekorzystne warunki dla rozwoju obcych organizmów.
Kolejne dwie warstwy odnoszą się do odporności nieswoistej (wrodzonej) i swoistej (adaptacyjnej). W przypadku tych elementów systemu immunologicznego realizowane są procesy rozpoznawania i eliminacji antygenów przez wyspecyfikowane komórki.

Rys.1.1. Model warstwowy naturalnego systemu immunologicznego

System odporności nieswoistej (wrodzonej)

Odporność nieswoista jest rodzajem uproszczonej bariery, przystosowanej do rozpoznawania i eliminowania antygenów. Rozpoznanie polega na wykryciu obiektów, które są obce. Podczas gdy własne struktury są chronione przez zespół otaczających je protein, wszystkie inne są traktowane jako antygeny. Ten element systemu immunologicznego nie podlega rozwojowi i modyfikacjom.
Komórki odporności nieswoistej podejmują natychmiastową reakcję w przypadku pojawienia się antygenu, chroniąc organizm do czasu, aż wykształcą się skuteczniejsze komórki warstwy adaptacyjnej. W skład systemu odporności nieswoistej wchodzą komórki żerne (makrofagi, granulocyty) oraz tzw. dopełniacz [16] (ang. complement).
System dopełniacza zapewnia najszybszą reakcję na wtargnięcie obcych ciał. Rozproszone po całym organizmie molekuły dopełniacza łączą się z niektórymi antygenami, umożliwiając ich późniejszą eliminację w procesie lizy (ang. lysis) lub opsonizacji (ang. opsonisation). W przypadku lizy eliminacja polega na uszkodzeniu powierzchni komórki antygenu, przez co ona obumiera. Natomiast opsonizacja polega na otoczeniu antygenu przez przeciwciała, pozwalając komórkom żernym np. makrofagom wykryć i wchłonąć obcą komórkę, po czym ją zneutralizować.

System odporności swoistej (adaptacyjnej)

System odporności swoistej, w odróżnieniu do poprzedniego, posiada zdolność do ciągłej adaptacji procesu rozpoznawania nowo pojawiających się antygenów, a także przechowywania informacji o już rozpoznanych antygenach. Te procesy, ze względu na wysoką efektywność, stanowią główny przedmiot rozważań informatyków w kierunku zastosowania ich modelu w wielu dziedzinach obliczeniowych. Proces, w którym system uczy się rozpoznawania nowego antygenu nosi nazwę pierwotnej odpowiedzi immunologicznej. Poza tym system odporności adaptacyjnej posiada pewnego rodzaju pamięć, tzw. pamięć immunologiczną, dzięki której przechowuje przez jakiś czas informacje o rozpoznanym antygenie. Dzięki temu przy kolejnym ataku antygenu zostaje on dużo szybciej rozpoznany, co skutkuje natychmiastową reakcją w postaci intensywnego wytwarzania specjalizowanych przeciwciał. Proces ten nosi nazwę wtórnej odpowiedzi immunologicznej. Składowe immunologicznego systemu adaptacyjnego. Skład adaptacyjnego systemu immunologicznego opiera się w głównej mierze na kilku typach komórek określanych ogólnie jako limfocyty. Ich ogromne ilości krążą w płynach ustrojowych, tworząc pewnego rodzaju rozproszony i mobilny system niezależnych detektorów. Oznacza to, że system immunologiczny nie posiada scentralizowanej kontroli, a wszystkie jego komórki mogą się dowolnie przemieszczać. Napotykając na swej drodze antygeny, rozpoznają je i pomagają eliminować, przy czym mogą ze sobą współpracować w skali lokalnej [16].
Podstawowymi składnikami warstwy adaptacyjnej systemu immunologicznego są dwa typy komórek immunologicznych - limfocyty B i T. Pod względem budowy te dwa typy nie wykazują znacznych różnic, głównym obszarem zróżnicowania jest ich funkcjonalność oraz miejsce powstawania i dojrzewania. Takimi miejscami dojrzewania limfocytów są dwa organy: szpik kostny i grasica.
Limfocyty typu B powstają w szpiku kostnym i tam podlegają przeobrażeniom, podczas których zostają genetycznie zaprogramowane przez serię rekombinacji genów. Wynikiem tych reakcji jest przygotowanie limfocytu do produkcji przeciwciał o określonej strukturze molekularnej przystosowanej do rozpoznawania określonej grupy antygenów [17]. To właśnie produkcja przeciwciał rozpoznających antygen jest zasadniczą funkcją limfocytów typu B, określaną mianem odpowiedzi typu humoralnego. Szacuje się, że w organizmie człowieka znajduje się 107-109 różnych klonów limfocytów B, każdy zawierający unikalny zestaw identycznych receptorów.
Limfocyty typu T powstają również w szpiku kostnym, ale w odróżnieniu od limfocytów B dojrzewają poza nim - w grasicy. Głównym zadaniem tego typu limfocytów są mechanizmy rozpoznawania "swój-obcy". Limfocyty T uczestniczą w tzw. odpowiedzi typu komórkowego, wywołując bezpośrednią reakcję zwalczania antygenu.
Limfocyty typu T dzielą się na cztery grupy:

Rozpoznawanie antygenów

W procesie rozpoznawania antygenu istotna jest współpraca limfocytów typu B i limfocytów wspomagających Th. Zarówno limfocyty B i T, jak również antygeny, wyposażone są w trójwymiarowe struktury chemiczne otaczające ich powierzchnię. Struktury te skonstruowane są z różnych sekwencji protein, które odgrywają główną rolę w wiązaniu przeciwciała z antygenem. Mogą również posiadać określony ładunek elektrostatyczny [11]. W przypadku antygenu taka struktura jest jednocześnie fragmentem jego powierzchni, który określany jest jako epitop. Różne antygeny posiadają różną strukturę epitopów, odzwierciedlających ich molekularną strukturę. Z kolei limfocyty B są otoczone przez zespół receptorów, określanych również jako przeciwciała. Każde przeciwciało zbudowane jest z czterech łańcuchów aminokwasów (podjednostek białka), tworząc kształt litery Y. Na każdym z ramion znajduje się struktura, nazywana paratopem, pozwalającą na dopasowanie do epitopów antygenu. Ponadto, podobnie jak w przypadku antygenu, przeciwciało posiada również epitopy [16]. Siła wiązania paratopów do epitopów, określana jako stopień dopasowania.
Na powierzchni każdego limfocytu znajduje się 50-100 tys. receptorów. Jeden limfocyt zawiera kopie identycznych przeciwciał, z tego względu określany jest jako komórka monoklonalna. Ten mechanizm pozwala na oszacowanie dopasowania receptorów do określonego typu epitopu. Duża liczba związanych epitopów wskazuje, na dobre przystosowanie danego przeciwciała do rozpoznawania określonego antygenu [11][16]. Aby dana komórka limfocytu została uaktywniona, konieczne jest przekroczenie pewnego progu dowiązań. Jednak samo przekroczenie nie implikuje jeszcze pobudzenia komórki. Niezbędna jest jeszcze współpraca limfocytów wspomagających Th.
W momencie kiedy przekroczony zostaje próg dopasowania limfocyt B dokonuje pewnego rodzaju enzymatycznej obróbki antygenu i prezentuje jego strukturę na swojej powierzchni, używając do tego molekuł MHC (Major Histocompatibility Complex)[11]. Receptory limfocytów T różnią się od receptorów limfocytów B tym, że mogą wiązać się z elementami kompleksu MHC. Jeśli nastąpi przyłączenie komórki Th do prezentowanego epitopu MHC, następuje pełna aktywacja limfocytu. To działanie limfocytów Th jest określane jako kostymulacja. Rolą limfocytów Th jest przeciwdziałanie rozpoznawaniu własnych komórek jako antygenów.
W systemie immunologicznym jeden typ epitopu może stymulować kilka różnych limfocytów B [9]. Oznacza to, że w reakcji immunologicznej bierze udział liczna populacja klonów, różniących się stopniem dopasowania. Ten mechanizm określa się jako odpowiedź poliklonalna. Wykształcenie mechanizmu poliklonalnego pozwala na rozpoznawanie dużej przestrzeni potencjalnych, różnorodnych antygenów.

Adaptacja i dywersyfikacja systemu immunologicznego

Mimo, iż w systemie immunologicznym występuje ogromna liczba limfocytów, są one bardzo zróżnicowane, tak, że określony antygen może być rozpoznawany jedynie przez niewielką ich część. Z jednej strony tak wielkie zróżnicowanie limfocytów pozwala na rozpoznawanie szerokiej gamy różnych antygenów, lecz ilość komórek pierwotnie rozpoznających antygen jest zbyt mała by go zwalczyć. Toteż system immunologiczny został wyposażony w mechanizm selekcji klonalnej, którego zadaniem jest namnożenie odpowiednich przeciwciał, biorących udział w zwalczaniu antygenu.
Ponadto w systemie immunologicznym istnieje także odwrotny mechanizm, działający w stosunku do limfocytów rozpoznających własne komórki, określany mianem selekcji negatywnej.



Rys. 1.2. Mechanizm selekcji klonalnej i negatywnej

Mechanizm selekcji klonalnej

Aktywacja limfocytu B powoduje rozpoczęcie procesu adaptacji systemu immunologicznego, mającej na celu wyspecyfikowanie i namnożenie przeciwciał dokładnie rozpoznających określony antygen. Uaktywnione limfocyty B zaczynają się intensywnie dzielić, produkując wiele krótko żyjących klonów. Klony te następnie przechodzą proces hipermutacji somatycznej w celu wytworzenia lepiej dopasowanych przeciwciał. Proces ten przypomina mutację genetyczną, jednak jego intensywność jest o wiele większa. Ten etap jest określany jako proliferacja.
Powstała w rezultacie populacja zmutowanych klonów jest poddawana ocenie stopnia dopasowania do antygenu. Klony słabo wiążące antygen są usuwane, natomiast klony o wysokim stopniu dopasowania przekształcają się po pewnym czasie w komórki plazmatyczne lub komórki pamięciowe (proces dyferencjacji). Komórki plazmatyczne produkują wolne przeciwciała, które łącząc się z antygenem wskazują go komórkom żernym do eliminacji. Z kolei komórki pamięciowe pozostają w organizmie przez dłuższy czas i biorą aktywny udział we wtórnej odpowiedzi immunologicznej.

Mechanizm selekcji pozytywnej i negatywnej

Niektóre limfocyty mogą ulec stymulacji poprzez komórki własne organizmu. Przeciwdziała temu proces kostymulacji opisany w poprzednim punkcie. Jednak w tym momencie powstaje pytanie w jaki sposób budowana jest populacja limfocytów Th, biorących udział w kostymulacji. Za ten proces odpowiedzialny jest mechanizm selekcji pozytywnej i negatywnej. Te typy selekcji operują tylko na nowo powstałych komórkach w procesie ich dojrzewania. W procesie selekcji pozytywnej eliminowane są komórki, które nie rozpoznają molekuł MHC, ponieważ limfocyty T mogą rozpoznawać tylko epitopy złożone z tych molekuł [17]. Natomiast w procesie selekcji negatywnej, limfocytom T prezentowane są epitopy własnych komórek. Jeśli dany limfocyt rozpozna któryś z nich, jest usuwany. W odróżnieniu od selekcji klonalnej limfocyty T nie są poddawane hipermutacji [16].
Również limfocyty B podlegają selekcji negatywnej. Jeśli w wyniku klonowania i hipermutacji powstała komórka rozpoznająca własne struktury (nie jest aktywowana w wyniku kostymulacji z limfocytem Th), jest również eliminowana.

Pamięć immunologiczna

Mechanizm pamięci immunologicznej nie został jeszcze całkowicie rozpoznany. Jedynym pewnym faktem jest to, że system immunologiczny utrzymuje przez dłuższy czas informacje o rozpoznanym antygenie, tak, że przy kolejnym jego pojawieniu się jest natychmiastowo rozpoznawany i likwidowany (wtórna odpowiedź immunologiczna). Problem stanowi długość życia komórek immunologicznych, który wynosi zaledwie kilka dni. Natomiast pamięć immunologiczna, bazująca na powstałych w procesie dyferencjacji komórkach pamięciowych, utrzymuje się przez wiele lat. Istnieją dwie główne teorie wyjaśniające w jaki sposób system immunologiczny zachowuje pamięć przez tak długi czas [15]. Jedna z nich głosi, że okres życia komórek pamięciowych, w odróżnieniu od zwykłych limfocytów, może być porównywalny z okresem życia całego organizmu [13]. Według drugiej natomiast komórki immunologiczne są bezustannie stymulowane. Również zdania co do metody stymulacji są podzielone.
Według teorii Jerne'a [12] pamięć immunologiczna tworzy sieciową strukturę (tzw. sieć idiotypową), w której komórki pamięciowe stymulują się nawzajem. Podstawą tego mechanizmu jest nieustanna produkcja i supresja przeciwciał, przy czym niektóre z nich naśladują epitopy antygenu, stymulując w ten sposób powstawanie nowych przeciwciał zdolnych do jego wiązania.



Rys. 1.3. Mechanizm stymulacji przeciwciał w sieci idiotypowej.

 

>> Spis treści << następny rozdział >>

Made with CSS Copyright © 2006 AIS at ICS PAS, Warsaw, Poland. All rights reserved.
Information about this page format is available HERE.